Como as tetraciclinas têm demonstrado deprimir a atividade da protrombina, pacientes sob uso de anticoagulantes poderão necessitar de redução na dose dos mesmos. Uma vez que fármacos bacteriostáticos podem interferir na ação bactericida da penicilina, é aconselhável evitar a administração de tetraciclinas em conjunto com a penicilina. A absorção das tetraciclinas é prejudicada pelo subsalicilato de bismuto, por antiácidos contendo alumínio, cálcio ou magnésio e por preparações contendo ferro. Álcool, barbitúricos, carbamazepina e fenitoína diminuem a meia-vida da doxiciclina. O uso concomitante de tetraciclinas e metoxiflurano tem resultado em toxicidade renal fatal. O uso concomitante de tetraciclinas pode tornar os contraceptivos orais menos eficazes.